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医药生物行业研究报告:山西证券-医药生物行业创新药系列报告:肺癌专题报告之靶向治疗篇-191129

行业名称: 医药生物行业 股票代码: 分享时间:2019-11-30 09:40:43
研报栏目: 行业分析 研报类型: (PDF) 研报作者: 王腾蛟
研报出处: 山西证券 研报页数: 52 页 推荐评级: 看好
研报大小: 5,539 KB 分享者: Kel****an 我要报错
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【研究报告内容摘要】

  投资要点:
  肺癌发病率和死亡率均居首位。http://www.hibor.com.cn【慧博投研资讯】根据卫生统计年鉴统计2018年城市居民主要疾病死亡率及构成,恶性肿瘤死亡率达163.18/10万,占居民全部死因的25.98%,恶性肿瘤已经成为威胁国人健康的第一大疾病。http://www.hibor.com.cn(慧博投研资讯)全国癌症统计数据显示,中国常见的恶性肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和女性乳腺癌等,前10位发病约占全部恶性肿瘤新发病例的76.70%。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等是主要的肿瘤死因,前10位死亡约占全部恶性肿瘤死亡病例的83.00%。肺癌不论发病率还是死亡率都居首位,2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例,发病率为57.26/10万,因肺癌死亡人数约63.1万例,死亡率为45.87/10万。
  靶向治疗等新疗法为晚期肺癌患者带来希望。根据组织形态学肺癌初步分为两种类型:小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),非小细胞肺癌约占80%-85%。TNM分期是医生治疗肺癌的常用分期方法,不同分期的肺癌患者对应不同的治疗方案。对于早期肺癌患者,通过手术切除患者肺部肿瘤能够有效缓解患者的病情,治愈率较高,但是往往很多患者确诊时癌症已进入晚期阶段,肿瘤开始向全身扩散,这时已经不太适合手术切除,而传统的放疗化疗对人体损伤极大,且晚期肺癌患者放化疗后预后较差,5年生存率在15%-16%。靶向治疗等新的治疗方法的出现,给晚期肺癌患者带来新的希望。
  肿瘤病理学分型从组织学分型进展到分子分型。随着靶向治疗及免疫治疗的出现,癌症诊疗进入全新时期,肿瘤的病理学分型也从之前的组织学分型进展到分子分型。研究发现了一些由突变、易位或扩增而活化的新的驱动基因,这些基因的突变或表达异常是肿瘤发生的重要原因。根据NCCN和CSCO等指南推荐,目前肺癌靶向用药相关基因主要有9个:EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET和NTRK。上述靶点主要针对非小细胞肺癌,小细胞肺癌是一种非常难治的亚型,暂无专门的靶向药可用,近几年PD-1的上市则为小细胞肺癌患者带来曙光。
  驱动基因指导下的靶向治疗。EGFR、ALK、ROS1是目前NSCLC最主要的驱动基因,这三个驱动基因占到NSCLC接近40%的比例,特别是EGFR突变就达到30%,针对这三种驱动基因都有效果较好的对应靶向药物,可以说EGFR、ALK、ROS1是目前国内最具临床价值的靶点。KRAS突变占比约15%-25%,但目前仍没有直接针对KRAS这一靶点的药物。对于其它罕见基因突变,BRAF、NTRK等都有专门的靶向药物上市,而针对Met、RET、HER2的特异性抑制剂目前仍处于临床研究阶段。
  EGFR:EGFR基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一,中国等亚洲国家EGFR突变概率达到接近30%,腺癌更高达60%左右。Gefitinib是首个被FDA批准用于晚期NSCLC的分子靶向药物,在一项被称为IPASS的研究中心,gefitinib在晚期EGFR突变阳性的肺腺癌患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗,可以说IPASS研究开启了肺癌靶向治疗的大门。尽管以gefitinib为代表的第一代EGFR靶向药物显示出优越的疗效,耐药的出现仍不可避免,由此逐步开发出第二、三代EGFR抑制剂,osimertinib作为第三代抑制剂的代表,是目前临床上最成熟的药物,被批准用于EGFRT790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者,它对EGFR突变(包括18,19,21突变)和T790M耐药突变都有更好的效果,对脑转移的疗效也优于其他的EGFR-TKI。
  ALK:ALK在NSCLC中的突变率只有3.3%-6.1%,多见于年轻、不吸烟或少量吸烟、腺癌患者。在NSCLC中EML4-ALK是ALK融合基因中最为常见的融合类型。ALK融合基因抑制剂由于耐药性较少,患者整体治疗效果好,因此也被称为NSCLC中的钻石突变。Crizotinib作为第一代ALK抑制剂已成为ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物,第二代ALK抑制剂alectinib作为一线治疗药物较crizotinib PFS显著延长。二线治疗中brigatinib疗效较佳,mPFS最长达到16.7个月。第三代抑制剂Lorlatinib是于2018年11月被FDA批准上市,lorlatinib被可以被用来抑制对其它ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤突变,并能穿透血脑屏障,在最新临床研究中表现出较好的疗效。
  ROS1:ROS1融合基因在NSCLC的突变率只有1-2%,但在EGFR、KRAS、ALK阴性的患者中突变率提高到5.7%。ROS1阳性与ALK阳性的NSCLC有着相似的临床特征,即年轻、从不吸烟且为高恶性度的肺腺癌患者。研究表明除alectinib外,其它ALK抑制剂均能有效控制ROS1阳性患者的病情。ALK抑制剂crizotinib在治疗ROS1阳性的NSCLC中有着明显的效果,因此crizotinib也被用于ROS1重排的NSCLC患者。针对在未经TKI治疗的ROS1阳性患者的长期获益上,其它TKI抑制剂很难撼动crizotinib的地位。在针对crizotinib的耐药上,ceritinib和brigatinib两者涵盖的突变位点几乎一致,理论上都可以阻断L2026M,但对G2032R、D2033N、L1951R或S1986Y/F等突变无效。Lorlatinib的覆盖突变数量较为广泛,对野生型、D2033N、S1986F、L1951R型突变的抑制效果较好,但对G2032R无效。G2032R作为ROS1的常见突变,目前根据最新临床数据显示,只有repotrectinib和cabozantinib的效果比较明显。
  Met:Met14外显子突变作为肺癌的原发驱动基因,在肺癌中的发生率大约3%;Met扩增是其他驱动基因的获得性耐药机制之一。关于Met抑制剂的开发,过去进展相对较慢,而且在大分子抗体药物的尝试多以失败告终,目前最有希望的领域集中在小分子药物。2017年以来,savolitiinib、crizotinib、capmatinib、tepotinib相继被FDA授予突破性疗法认证,用于Met exon14突变的非小细胞肺癌患者。
  RET:RET融合基因在NSCLC患者的发生率约为1%-2%,常见的融合类型有KIF5B和CCDC6。目前针对RET融合的靶向药物,均为多激酶抑制剂,例如cabozantinib、candetanib、lenvatinib、ponatinib、sunitinib、alectinib、sorafenib等。但多激酶抑制剂的治疗效果不甚理想,分析原因可能是由于多激酶抑制剂带来的脱靶效应等等,亟待寻找特异性的RET抑制剂,目前进展较快的特异性RET抑制剂有RXDX-105、LOXO-292、BLU-667,其中BLU667、LOXO-292由于出色的临床数据获得FDA突破性疗法认证。
  BRAF:BRAF基因突变在NSCLC突变发生率为1%-4%,多见于女性、腺癌患者。Vemurafenib和dabrafenib都是针对BRAF基因突变的特异性抑制剂,其中dabrafenib+trametinib被NCCN推荐用于BRAFV600E突变的NSCLC患者的一线治疗方案。
  HER2:HER2突变在NSCLC患者中的发生率约为2%-4%,多见于女性、非吸烟、腺癌患者。目前针对HER2的靶向药物多为多靶点抑制剂,例如afatinib、dacomitinib等小分子抑制剂,以及trastuzumab等单克隆抗体,但大都疗效欠佳,临床有效率偏低,T-DM1、吡咯替尼、poziotinib是未来有希望成为NSCLC患者HER2突变的首选靶向药物。
  NTRK:肺癌中NTRK融合的发生率较低,只占0.1%左右,但NTRK融合在其它很多癌症中都有发现,特别是在一些罕见癌症中,个别NTRK基因融合的发生率可达90%以上。2018年11月27日,FDA加速批准泛癌种靶向药larotrectinib上市,用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者,这是一款针对特异性基因突变而不是特定癌症的药物。第一代NTRK抑制剂larotrectinib治疗一段时间后也会出现耐药,常见的耐药突变是NTRK1G595R及NTRK1 G667S突变。LOXO-195是第二代NTRK靶向药,可以抑制部分NTRK耐药突变,目前处于I-II期临床试验阶段。
  KRAS:相比于EGFR、ALK突变常见于不吸烟的肺癌患者,KRAS突变常见于吸烟患者。在15%-25%的NSCLC中发现KRAS突变,其中白人比亚洲人突变率更高,分别为25%-50%和5%-15%。由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,新药开发难度较大,因此目前仍没有直接针对KRAS这一靶点的药物,目前的治疗策略主要是抑制KRAS的下游通路等。2019年ASCO年会安进的KRASG12C抑制剂公布最新临床结果,由此成为首款进入临床阶段的KRASG12C抑制剂,在其I期临床试验中展现出不错的效果。
  抗血管生成药物治疗。证据显示新生血管生成在多种实体瘤的生长、增殖和转移中发挥关键作用。而抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境,使现有肿瘤血管退化同时抑制肿瘤新生血管的生成,从而抑制肿瘤生长。当前NSCLC的抗血管生成治疗药物主要包括三类:靶向VEGFR-血管内皮生长因子受体的单分子单克隆抗体(贝伐珠单抗)、靶点包括VEGFR的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(安罗替尼)、重组人血管内皮抑制素(恩度)。抗血管生成药物单用疗效有限,联合化疗、靶向治疗或免疫治疗可更好地发挥其抗肿瘤作用。
  

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